Kolorektal kanser, kalın bağırsakta (kolon) ve kalın bağırsağın son kısmında (rektum) meydana gelen adenomatöz polipler ile ortaya çıkmaktadır. İç yüzeyini örten tabakayı oluşturan hücrelerden gelişir ve ileri evrelerekadar belirti vermezler.Polipler, 50 yaşın üzerindeki bireylerde daha sık görülür. 2018 yılı Amerikan Kanser Derneği istatistik verileri öngörülerine göre kolorektal kanser; erkeklerde prostat ve akciğer kanserleri, kadınlarda ise meme ve akciğer kanserlerinden sonra üçüncü sıklıkta olacağıöngörülmektedir.1 Türkiye 2014yılı kanser istatistikleri verilerine göre kolorektal kanserin kadınlarda görülme oranı%5,4, erkeklerde ise %8,8 olduğu bildirilmektedir.2

Kolorektal kanserin belirtileri nelerdir?

Erken evre kolorektal kanserin tipik olarak semptomları yoktur. Ancak gözlemlenebilen klinik bulgular arasında rektal kanama, dışkıda kan, bağırsak alışkanlıklarında değişiklik, karında ağrı, iştah azalması ve kilo kaybı olarak sayılabilir.

Kolorektal kanserde kimler risk altındadır?

Değiştirilebilir faktörler arasında obezite, fiziksel hareketsizlik, uzun süreli sigara kullanımı, kırmızı veya işlenmiş etin yüksek oranda tüketimi, düşük kalsiyum alımı, orta-ağır seviyede alkol tüketimi, çok düşük meyve ve sebze alımı sayılabilir. Kalıtımsal kanserler (Lynch sendromu, ailesel adenomatözpolipozis (FAP)) açısından aile öyküsü varlığı, kişide kronik bağırsak hastalığı (ülseratif kolit veya Crohn hastalığı) ve Tip 2 diyabetgibi kronik hastalıkların bulunması bireylerde kolorektal kanser ve/veya polipte kanser gelişme riskini arttırmaktadır.

Herediter Kolorektal Kanser Sendromları:

Herediter kolorektal kanser olgularının %70-85’isporadik, %15-30’u kalıtsal olarak görülmektedir. Kolorektal kanser sendromları, tüm kolorektal kanserlerin %2-5’ini oluşturmaktadır.

Lynch Sendromu	FAP	AFAP	Hamartomatözpolipozissendromları
Kalıtım: Otozomal dominant	Kalıtım: Otozomal dominant	Kalıtım:Otozomal dominant	Peutz-Jeghers sendromu Juvenile polipozis Kalıtım:Otozomal dominant
MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 DNA tamir (mis match repair, MMR) genleri ve mikrosatellit instabilite	APC Tümör süpresör geni MUTYH Tümör süpresör geni	APC Tümör süpresör geni	STK11 gen mutasyonları Peutz-Jeghers sendromuna; BMPR1A ve SMAD4 gen mutasyonları ise juvenil polipozis sendromuna neden olmaktadır.
Kolon Kanseri riski: MLH1, MSH2: %40-80 Ortalama tanı yaşı: 44-61 MSH6: %10-22 Ortalama tanı yaşı: 54 PMS2: %15-20 Ortalama tanı yaşı: 61-66	Kolon Kanseri riski: -FAP için 45 yaşından önce neredeyse %100 Ortalama tanı yaşı: 35 MAP için kolon kanser riski: %43-100 Ortalama tanı yaşı:˂ 50	Kolon Kanseri riski: %70 risk Ortalama tanı yaşı: 50	Kolon Kanseri riski: Peutz-Jeghers için %39-57 Ortalama tanı yaşı: 64 Juvenil polipozis için %39-68 Ortalama tanı yaşı:35

Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP)

Familyal adenomatöz polipozis (FAP) çok sayıda (>100) premalign kolorektal adenomatöz polip ile karakterize edilmekte ve APCgenindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadır.FAP, otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır. Attenue FAP (AFAP) ise FAP hastalarının bir alt grubu olarak kabul edilir ve bu hastalarda kolorektal adenom sayısı (<100) daha azdır. MUTYH genindeki mutasyonlar, MUTYH ilişkili Polipozise neden olmaktadır.3

Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP) genleri hangi durumlarda çalışılmalı?

Tablo1. NCCN 2017 kılavuzuna göre APC ve MUTYH genetik test kriterleri4

Tablo2. NCCN 2017 kılavuzuna göre FAP ve AFAP ayırımı4

 

Lynch Sendromu (Herediter Nonpolipozis Kolon Kanseri (HNPCC))

Tüm kolorektal kanser olgularının %2-4’ünde görülen en yaygın genetik kolorektal kanserdir. Lynch sendromu, DNA tamir genlerinin (MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2) birinde görülen mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, EPCAM genindeki delesyonlar MSH2 hipermetilasyonuna yol açar ve MSH2 geninin sessizleştirerek Lynch sendromunun görülmesine neden olmaktadır. MMR genlerindeki mutasyonların daserviks kanseri, over, mide, ince bağırsak, hepatobiliyer yol, idrar yolu, beyin, deri, endometrium ve pankreas gibi kanserlere de neden olduğu bilinmektedir.
Lynchsendromu tanısı alan bireylerde yaşam boyu kanser görülme riskleri; kolorektal kanser için %52-82, kadınlarda endometrium kanseri için %25-60, mide kanseri için %6-13 ve over kanseri için %4-12 olarak bildirilmektedir.
Lynch sendromu; %50 oranında MLH1, %40 oranında MSH2, %7-10 oranında MSH6, <%5 oranında PMS2 ve ∼%1-3 oranında EPCAM gibi MMR genlerinde meydana gelen mutasyonlar sonucunda oluşmaktadır. MMR mutasyonu saptanan aile üyelerinin sık kontrol programına alınarak yılda 1-2 kez kolonoskopi yapılması önerilmektedir.
Mikrosatellit instabilite (MSI), DNA tamir genlerindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadır ve tüm kolorektal kanserlerin yaklaşık%15’inde, Lynch sendromu olgularının ise %90’nındatespit edilmektedir. MSI-Yüksek fenotipi; MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2 genlerindeki germline mutasyonlarla ilişkilidir ve HNPCC olgularına ait tümörlerde gözlenen birincil fenotiptir. İmmünohistokimya (IHC); MSI testi için tamamlayıcı bir test stratejisi olup, genellikle kolon ve endometriyal kanser üzerinde yapılan tarama testleridir. Tümör içindeki proteinlerin ekspresyonlarının kaybı, karşılık gelen genlerin mutasyon analizi için hedef belirlenmesinde yardımcı olmaktadır.
NCCN 2017 kılavuzuna göre Lynch sendromu tanısını konfirme etmek amacıyla mikrosatellit instabilite testi (MSİ), tümörün immünohistokimyasal analizi (IHC), MMR genleri analiz edilmelidir. IHC testinin negatif sonuç vermesi MMR eksikliğini dışlamaz. IHC testinin yetersiz kaldığı ya da normal sonuç verdiği durumlarda MSI testi sonucu da değerlendirilmelidir.

Tablo3.NCCN 2017 kılavuzuna göre Lynch sendromu klinik test kriterleri4

Kaynaklar:

1. AmericanCancerSociety 2018 CancerFacts&Figures
2. 2014 Yılı Türkiye Kanser İstatistiklerihttp://kanser.gov.tr/Dosya/2017Haberler/2017_4_subat.pdf
3. Jasperson, Kory W. et al. “HereditaryandFamilialColonCancer.” Gastroenterology 138.6 (2010): 2044–2058. PMC. Web. 16 Jan. 2018.
4. NCCN ClinicalPracticeGuidelines in OncologyGenetic/Familial High Risk Assesment: ColorectalVersion3.2017- October 2017