Tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK, habituel abortus), ultrasonografi veya histopatolojik muayene ile saptanabilen en az iki ya da daha fazla gebeliğin 20. gebelik haftasından önce spontan sonlanmasıdır.¹ İntrauterin olması gerekmeden ardışık üç gebelik kaybı da yine tekrarlayan gebelik kaybı olarak tanımlanabilmektedir.^2,3 Tüm gebeliklerin %15-25’i gebelik kaybı ile sonuçlanabilmektedir. Bu olguların %1-2’si tekrarlayan gebelik kaybı olarak karşımıza çıkmaktadır.

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının Nedenleri:

Risk Faktörleri ve Etiolojisi

Tekrarlayan gebelik kayıplarının etiyolojisinde genetik faktörler önemli rol oynamaktadır. Bu faktörler arasında eşlerde ve fetüste kromozomal anomaliler, tek gen hastalıkları, trombofili ile ilişkili gen mutasyonları ve multifaktöriyel değişiklikler bulunmaktadır. Bununla birlikte tekrarlayan gebeliklerin %40-50’sinin etiyolojisi halen açıklanamamaktadır. Etiyolojinin belirlenmesi bir sonraki gebelikle ile ilgili prognostik faktörlerin saptanması ve sağlıklı bebek şansını arttırmak için gerekli tedavilerin uygulanması açısından önemlidir.

Genetik Faktörler:

a. Fetüse veya Aborta Ait Kromozomal Anomaliler:

Yapılan çalışmalarda gebelik kayıplarının %80’inden fazlasının ilk trimesterde olduğu ve fetüs ya da aborta ait materyallerin analizlerinin yaklaşık %50-70’inde sitogenetik anomali (otozomal trizomi (% 60), monosomi X (% 20) ve poliploidi (% 20)) saptandığı bildirilmektedir.⁵ Abort materyalinde anöploidi saptanması durumunda bir sonraki gebeliklerde kromozomal anomali riski %70 iken ilk abortuslarında kromozomal anomali bulunmayan hastalarda aynı oran %20 olarak bulunmuştur.⁶ Bu nedenle gebelik kayıplarının tekrarlama risklerini öngörebilmek amacıyla abort materyalinin kromozom analizi, FISH ve Array CGH yöntemler ile analiz edilmesi sıklıkla önerilmektedir. Kromozom ve FISH analizi ile etiyolojinin aydınlatılamadığı durumlarda aynı doğrultuda ancak çok daha yüksek çözünürlükte analiz imkanı sunan ve hücre kültürü gerektirmeyen Array CGH yöntemi kullanılmaktadır. ECA General Guidelines and Quality Assurance for Cytogenetics kılavuzunda, yeterli kalite kriterlerini sağlayan abort materyalleri için hücre kültürü başarı oranı yaklaşık %60 olarak bildirilmektedir. Ayrıca kültürde başarı elde edilen örnekler de ise maternal hücrelerin daha fazla çoğalması nedeniyle %4.4-29 oranında anneye ait sonuç verilebildiği bildirilmektedir. Bu nedenle The American College of Obstetricians and Gynecologists Komitesi tarafından 2015 yılında tekrarlayan gebelik kayıpları için Array CGH’in rutin analizlerin tamamlayıcısı olarak kullanılması önerilmektedir. Array CGH; tüm kromozomları analiz ederek; genom boyunca DNA kopya sayısındaki değişimlere bağlı olarak ortaya çıkan kromozom anomalilerini saptayabilen karyotip ve FISH analizi ile ilgili sınırlamaları elimine edebilen bir tekniktir. Array CGH ile hedef bölgelerde detaylı analizler yapılarak tanısal belirsizlikler minimalize edilebilmektedir. Yeni nesil sekans analizi (NGS) ile ise abort materyali üzerinde yapılan çalışmalar henüz net değildir, devam etmektedir.

Tekrarlayan gebelik kayıplarının etiyolojisinin aydınlatılmasında genel uygulama sadece eşlerin genetik anomaliler açısından analiz edilmesi olabilmektedir. Ancak anne-baba adayının sitogenetik incelemeleri normal bulunmasına rağmen fetüste veya embriyoda gonadal mozaisizme bağlı olarak kromozom anomaliler ortaya çıkabilmektedir. Bu durum abort materyalinin analiz edilmesinin oldukça önemli bilgiler sunduğunu bir kez daha göstermektedir.

b. Parental Kromozomal Anomaliler:

Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü varlığında eşlerden en az birinde yapısal kromozomal anomali taşıyıcılığı saptanma oranı %3-11 olarak bildirilmektedir.⁷
Ayrıca dengeli translokasyonlar da dahil olmak üzere ebeveynlerde görülen sitogenetik anormali sıklığı (% 2-5), genel popülasyona göre (% 0.2) daha yüksektir.
En yaygın olarak resiprokal ve robertsonian translokasyonları tespit edilmektedir. Dengeli translokasyon taşıyıcılarında yapılan çalışmalar, gebeliklerin %80’inin spontan düşük ile son bulabileceğini göstermektedir. Ayrıca, resiprokal translokasyon ve inversiyon taşıyıcılarında robertsonian translokasyon ve diğer anomali taşıyan bireylere göre daha fazla gebelik kaybı görüldüğü bildirilmiştir.⁸
Robertsonian translokasyon taşıyıcısı erkeklerde anormal sperm oranın %3.4-40, resiprokal translokasyon taşıyıcılarında %47.5-81 arasında değiştiği gösterilmiştir. Translokasyon taşıyıcısı olgular anormal sperm üretimine bağlı olarak beklenenden daha fazla oranda anormal embriyo üretebilmektedirler.
İnversiyonlar, tekrarlayan gebelik kaybı görülen çiftlerde saptanan diğer bir yapısal kromozomal değişikliklerdendir. Taşıyıcı bireylerin dengesiz gamet oluşturma olasılığı nedeniyle önemlidir. Tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftlerde saptanan major kromozomal anomalilerin %5-10’unu perisentrik inversiyonlar oluşturmaktadır. İnversiyon taşıyıcısı erkeklerde inversiyonun uzunluğu ve ilmek oluşturup oluşturmama durumuna göre anormal spermatosit frekansı %0-54.3 arasında değişmektedir. Telomerik bölgeyi etkileyen kromozomal yeniden düzenlenmelerin de dengesiz gamet oluşturma nedeniyle RIF (Tekrarlayan in-vitro fertilizasyon başarısızlıkları) ve tekrarlayan gebelik kayıplarına yol açabileceği bildirilmiştir. Tüm bu sebeplerden dolayı eşlerden en az birinde yapısal bir anomali tespit edildiğinde bu çiftlere preimplantasyon genetik tanı (PGD) yapılması önerilmiştir. Konvansiyonel sitogenetik tetkiklerle saptanamayan anormalliklerin subtelomerik FISH veya Array CGH gibi FISH’den daha hassas yöntemler ile çalışılması önerilmektedir.

c. Tek gen hastalıkları:

İki şekilde gebelik kayıplarında etkili olabileceği düşünülmektedir. Bunlardan ilki fetüste var olan hastalığın yaşamla bağdaşmayan bir soruna neden olabilmesi ya da annede mevcut tek gen hastalığın gebeliği olumsuz etkileyebilmesidir. Akraba evliliklerinde görülme sıklıkları artmaktadır.⁷

• Orak Hücre Anemisi
• Alfa Talasemi
• Faktör XIII Eksikliği
• Ehler Danlos Sendromu
• Pseudoxanthoma Elasticum
• Marfan Sendromu
• Zelweger Hastalığı
• Miyotonik Distrofi
• Osteogenezis Imperfecta Tip 2

Çeşitli polimorfizmler tekrarlayan gebelik kayıplarına neden olduğu bilinmektedir. IL-4, IL-6, IL-10 polimorfizmleri embriyo ve plasenta gelişimini etkilemektedir. TNF alfa polimorfizmlerinin tekrarlayan gebelik kayıplarının üzerinde etkisi ile ilgili birçok çalışma mevcuttur.

d. Trombofili

Gebelik sürecinde maternal trombofili mutasyonları tromboz oluşumunun artmasına neden olmaktadır. Böylelikle gebelik kaybı, preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği ve plasenta dekolmanı gibi plasental komplikasyonlara direk veya indirekt etki ile sebep olmaktadır. Bu yüzden maternal trombofililer (Faktör V Leiden, Faktör II mutasyonları, MTHFR {metilen tetrahidrofolat redüktaz} Protein C, Protein S eksiklikleri) obstetrik açıdan önemli patolojilerdir.

Kaynaklar

1. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2013; 99:63.
2. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2006; 21:2216.
3. Greentop Guideline 17. Recurrent Miscarriage, investigation and treatment of couples. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2011.
4. El Hachem H, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet P-E. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. International Journal of Women’s Health. 2017;9:331-345. doi:10.2147/IJWH.S100817.
5. Hyde KJ, Schust DJ. Genetic Considerations in Recurrent Pregnancy Loss. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2015;5(3):a023119. doi:10.1101/cshperspect.a023119.
6. Tekrarlayan Gebelik Kayıpları Recurrent Pregnancy Loss Şerif Aksin
7. Tjod 2013
8. ESHRE 2017